Жоао Марио родился 19 января 1993 года в Португалии. Заниматься футболом начал в Академии «Порту», однако уже через два года перешел в школу «Спортинга», где провел следующие семь лет. Дебют за главную команду «Спортинга» состоялся 14 декабря 2011 года в матче Лиги Европы с «Лацио».

Сезон-2013/14 португалец провел на правах аренды в «Витории», а уже в следующем году стал одним из ключевых футболистов «Спортинга», забив пять мячей и сделав четыре голевые передачи в 30 матчах чемпионата Португалии.

Летом 2016 года Жоао Марио в составе сборной Португалии стал чемпионом Европы, отыграв во всех семи матчах турнира, после чего перешел в «Интер» – сумма трансфера составила 40 миллионов евро. Всего за «Интер» провел 69 матчей и забил четыре гола. Вторую половину сезона-2017/18 на правах аренды отыграл за «Вест-Хэм».